染色體22q11缺失綜合征（又稱作DiGeorge綜合征） 是人類zui常見的染色體缺失綜合征，估計每4000個新生兒即有一個，它嚴重的程度不一，從先天性心臟缺損、免疫及內分泌失常、腭裂、腸胃道、以及神經異常都有。這種缺失綜合征的病人幾乎四分之三都有心臟缺損，有關造成這種疾病生物機制的研究已發(fā)現一個生物過程會參與先天性心臟疾病及早期的胚胎發(fā)育。

在2010年5月份實驗生物及醫(yī)學（Experimental Biology and Medicine）期刊，費城兒童醫(yī)院的Jason Z. Stoller 博士和賓州大學心臟血管研究所主任Jonathan A. Epstein博士共同合作，報導在哺乳類動物早期發(fā)育時Ash2I 和Tbx1二個蛋白質有重要的相互作用。Stoller說明在人類及其他哺乳類動物，心臟是zui早發(fā)育的，了解更多有關這早期發(fā)育生物步驟的知識有助于我們清楚心臟發(fā)育過程的正常及不正常性。

利用細胞及動物實驗，研究人員發(fā)現一個會影響外遺傳基因調控的蛋白質復合物的核心成員Ash2I，對于早期的胚胎發(fā)生是需要的，沒有這蛋白質，小鼠的胚胎在妊娠后的幾天后就無法存活。

第22條染色體區(qū)域在DiGeorge綜合征病人是zui常見的缺失，有超過30個基因，其中一個是Tbx1轉錄因子，它是核內轉錄因子蛋白質Tbx家族的一員，它們共用一個T-box，結合到一段均有的DNA區(qū)域上后可以調控下游的基因。在2005年，Epstein及Stoller即發(fā)現Tbx1蛋白質內有一個區(qū)域如果不能適當的作用，在一些病人是造成DiGeorge綜合征的重要因素。

這研究的目標是尋找和Tbx1結合能發(fā)揮正常功能的蛋白質，對于我們了解DiGeorge綜合征的致病機制帶來曙光，利用酵母菌及細胞培養(yǎng)的研究，研究人員發(fā)現Ash2I 蛋白質會和Tbx1結合，他們出Ash2I 缺失小鼠更進一步探討Ash2I 蛋白質的角色，發(fā)現不表達Ash2I 的小鼠胚胎在妊娠初期即死亡，證明這蛋白質對早期的發(fā)育是需要的。

Stoller說明＂ 對Ash2I 蛋白質的需要指出它可能調節(jié)哺乳類動物很多發(fā)育的基因，作為組蛋白甲基化酵素復合體的一成員，它可以外遺傳基因的機制來調節(jié)基因的轉錄＂ 。

它對于有DiGeorge綜合征的兒童及成年病人的臨床意義尚不清楚，這些病人有正常的Ash2I 基因，但失去Tbx1可能改變Ash2I和Tbx1的相互作用，在疾病發(fā)生過程中扮演一些角色，調節(jié)下游的基因。Stoller補充說明＂這些基因綜合征的病人缺少一條Tbx1 基因，這現象指出Tbx1 蛋白質的量不足可能有生物影響，會造成疾病的不同型態(tài)，更進一步的研究是需要，可以發(fā)現它們的特殊作用機制＂。

實驗生物及醫(yī)學期刊主編Steven R. Goodman說：“Stoller 等人已證明Ash2I 蛋白質在早期胚胎發(fā)育的重要性，Ash2I 會和DiGeorge綜合征病人常見的染色體缺失的Tbx1轉錄因子互相作用，這有趣的發(fā)現提供在DiGeorge綜合征病人中會造成先天性心臟疾病一個可能的機制＂。

Exp. Biol. Med. doi:10.1258/ebm.2010.009318

Ash2l interacts with Tbx1 and is required during early embryogenesis
Jason Z Stoller1,2, Li Huang3, Cheryl C Tan4,5,6, Facan Huang7, Diane D Zhou1, Jifu Yang1, Bruce D Gelb4,5,8 and Jonathan A Epstein1

1 Department of Cell and Developmental Biology and the Penn Cardiovascular Institute
2 Department of Pediatrics, Division of Neonatology, Children's Hospital of Philadelphia
3 Department of Animal Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104
4 Department of Pediatrics
5 Department of Center for Molecular Cardiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029
6 Department of Biological Chemistry, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA
7 Huagene Biosciences Ltd, Futian Avenue, Sanming, Fujian 366100, People's Republic of China
8 Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA

TBX1 encodes a DNA binding transcription factor that is commonly deleted in human DiGeorge syndrome and plays an important role in heart development. Mechanisms of Tbx1 function, such as Tbx1 interacting regulatory proteins and transcriptional target specificity, are largely unknown. Ash2l is the mammalian homolog of Drosophila Ash2 （absent small homeotic 2） and is a core component of a multimeric histone methyltransferase complex that epigenetically regulates transcription via methylation of histone lysine residues. We undertook an unbiased yeast two-hybrid screen to look for functionally relevant Tbx1-interacting proteins and report a physical and functional interaction between Tbx1 and Ash2l. Tbx1 interacts with Ash2l in both yeast and mammalian cells and Ash2l acts as a transcriptional co-activator in luciferase reporter assays. Expression analysis shows that Tbx1 and Ash2l have overlapping mRNA and protein expression patterns during development. By generating an Ash2l knockout mouse utilizing gene-trap technology, we show that although Ash2l heterozygous mice are normal, Ash2l-null embryos die early during gestation. Thus, Ash2l is required for the earliest stages of embryogenesis. Furthermore, our finding of a physical interaction between Tbx1 and Ash2l suggest that at least some functions of Tbx1 may be mediated by direct interactions with a histone methyltransferase complex.